Una caja diminuta construida con proteínas podría servir para transportar medicamentos por el interior del organismo, o moléculas que alertaran a nuestras defensas de una amenaza. En estas aplicaciones potenciales piensa Roger Castells-Graells cuando diseña nanopartículas de proteínas y explora cómo podrían ayudar a tratar el cáncer, con su grupo en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).
Dos armazones diminutos con un espacio vacío en el centro, las últimas estructuras creadas por el grupo de Castells-Graells en el CNIO, merecen la portada del Journal of the American Chemical Society (JACS).
Son dos nanopartículas de apenas 15 nanómetros de diámetro, es decir, harían falta unas 5.000 en fila para cubrir el grosor de un cabello. Las hace especiales sobre todo el método con que han sido fabricadas, que consigue estructuras muy precisas y es más fácil de extrapolar que otros a una producción industrial. "Pueden servir tanto para transporte de fármacos como de andamio para vacunas, por ejemplo», explica Castells-Graells. En este último caso la nanoestructura hace de soporte sobre el que montar moléculas que alertan de enemigos, sean virus o células tumorales; estos antígenos quedan así expuestos al sistema inmunitario, que las reconoce y genera una respuesta defensiva.
Pero estas aplicaciones aún están lejos. El valor del estudio que ahora se publica es demostrar que las nanopartículas pueden diseñarse y construirse con precisión.
El trabajo tiene como primer autor al investigador del CNIO Pablo San Segundo-Acosta y como co-autor a Todd Yeates, pionero del área, mentor de Castells-Graells y profesor de Universidad de California en Los Ángeles (UCLA) visitante en el CNIO gracias a una ayuda de la Fundación Occident.
Un 'lego' microscópico que se autoensambla
No es nada fácil construir estas nanopartículas. Como en un juego de construcción, hay que elegir las piezas y decidir cómo conectarlas; pero este Lego solo es visible al microscopio electrónico y no es posible coger las piezas (de hecho, estas nanopartículas se ensamblan solas).
Es importante saber cómo encajan las piezas y cuánto pueden doblarse sus uniones, porque una pequeña desviación puede deformar el conjunto o impedir su cierre. El equipo del CNIO se ha apoyado en la inteligencia artificial para resolver el problema. En sus nuevas nanopartículas, doce piezas dobles se unen hasta cerrar el armazón.
«Estas fusiones son un poco complicadas porque necesitamos que encaje perfectamente el inicio y el final de cada una de ellas», señala Castells-Graells. «Hemos hecho esta fusión a través de una hélice flexible, y después hemos utilizado herramientas de inteligencia artificial para hacer que este ensamblaje funcione con flexibilidad».
Una misma pieza para toda la caja
Una novedad es que estas nanopartículas de proteínas se construyen a partir de un solo componente, una ventaja de cara a su posible producción a mayor escala. «Si lo queremos trasladar a la industria farmacéutica o biotecnológica, tener muchas piezas separadas puede complicar la producción, porque a veces una se produce mejor que otra», explica el investigador.
Para diseñar las nanopartículas el equipo seleccionó proteínas de estructura conocida en el Protein Data Bank (PDB), un archivo internacional de estructuras tridimensionales de moléculas biológicas. Calcularon cuánto podían doblarse las uniones a partir de las curvaturas observadas en proteínas naturales. Después emplearon ProteinMPNN, una herramienta de aprendizaje automático, para elegir los aminoácidos -las moléculas que forman las proteínas- que ayudarían a mantener estables las conexiones. A partir de quince diseños los investigadores probaron 45 variantes en el laboratorio. Produjeron las proteínas en bacterias, las purificaron y seleccionaron tres variantes, correspondientes a dos nuevas nanopartículas, para examinar su estructura en detalle. La criomicroscopía electrónica de alta resolución (cryo-EM) permitió reconstruir su forma y observar con detalle atómico cómo se habían organizado las piezas. También confirmó que las conexiones adoptaban una curvatura cercana a la calculada. Esta comprobación respalda el método utilizado para diseñarlas, y permite identificar dónde se producen desviaciones.
Los virus como escuela de diseño molecular
Castells-Graells fundó su grupo en el CNIO en 2025, tras regresar a España mediante el programa Construyendo la Generación IA, dentro de la iniciativa Generación D, impulsada por Red.es. Graduado en Biotecnología por la Universitat Autònoma de Barcelona, realizó su doctorado en el John Innes Centre (JIC), en Reino Unido, donde estudió los cambios estructurales que permiten madurar a un virus. Después se incorporó al laboratorio de Yeates en la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA). Allí desarrolló andamios proteicos que facilitan la observación de proteínas pequeñas de interés terapéutico.
Referencia bibliográfica:
Pablo San Segundo-Acosta, Johanne Le Coq, Jasminka Boskovic, Robin A. Aglietti, Peter Bowers, Todd O. Yeates, Roger Castells-Graells; Design and Structure of Protein Cages Based on Helical Fusion and Machine Learning. Journal American Chemical Society 21 October 2026; 148 (41): 44372–44379. https://doi.org/10.1021/jacs.6c11491
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